Identifican un mecanismo que podría mejorar el efecto de la quimioterapia en los tumores cerebrales

Investigadores del Conicet en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (Inbiomed) identificaron que una molécula llamada humanina generada por el glioblastoma (un tipo de tumor cerebral), inhibe los efectos de la quimioterapia y promueve la multiplicación de las células malignas, y demostraron que a nivel celular su supresión o disminución mejora la respuesta al tratamiento; algo que si bien es incipiente podría ser el puntapié inicial para el desarrollo de una nueva terapéutica.

El trabajo, que fue publicado en la revista Cancers, apunta a tratar de mejorar el abordaje médico de un cáncer que afecta a cinco de cada cien mil adultos por año a nivel mundial y para el cual aún no existe una terapia efectiva. "Nuestro trabajo sugiere que las células de glioblastoma producen un péptido (derivado de la mitocondria) llamado humanina en respuesta a la quimioterapia. Este péptido protege a las células de glioblastoma del efecto tóxico de la quimioterapia, es decir que favorece su quimioresistencia", explicó a Télam Marianela Candolfi, investigadora en el Inbiomed, un instituto de la Facultad de Medicina de doble dependencia UBA-Conicet. Candolfi precisó que, además, la humanina "estimula la migración de las células tumorales (necesaria para invadir el cerebro) y tiene efecto trófico sobre las células que forman los vasos sanguíneos, es decir que mejoran la 'alimentación' del tumor". Frente a estas observaciones Candolfi y su equipo modificaron genéticamente un virus de insectos (baculovirus) para inhibir la humanina en las células de glioblastoma; luego realizaron procedimientos in vitro utilizando células de glioblastoma de ratones y derivadas de biopsias de pacientes. "Tanto este vector que desarrollamos como un inhibidor del receptor de la humanina lograron que las células de glioblastoma fueran más sensibles a la quimioterapia", informó. Y explicó que además realizaron estudios bioinformáticos utilizando bases de datos públicas (con información genética de los tumores y datos clínicos de los pacientes) en los que observaron que la alta expresión del receptor de la humanina se asocia con peor pronóstico en pacientes con glioblastoma. La investigadora señaló que "si se confirman nuestras observaciones, la inhibición de la humanina o su receptor podría mejorar la respuesta a la quimioterapia en las y los pacientes". Para avanzar en este sentido, indicó que "en primer término, se necesita evaluar si el bloqueo de la humanina o su receptor modifica las características de los tumores y la respuesta a distintas estrategias de quimioterapia y también a radioterapia en modelos animales de glioblastoma", lo que se conoce como investigación pre-clínica. "En este paso será importante realizar la evaluación de la toxicidad de estos tratamientos, ya que es necesario que sean seguros cuando se apliquen en pacientes. Si los ensayos funcionan como esperamos, podríamos desarrollar un fármaco, ya sea una plataforma de terapia génica o drogas para administración sistémica; es un proceso largo que no será menor de 5 o 6 años", detalló. Para realizar estas investigaciones, el grupo está pidiendo financiamiento a distintas agencias públicas y fundaciones privadas. El glioblastoma es un tipo de tumor del sistema nervioso central de crecimiento rápido que se forma a partir del tejido glial (de sostén) del encéfalo y la médula espinal; y tiene células cuyo aspecto es muy diferente al de las células normales. Por lo general, el glioblastoma se presenta en adultos y afecta más al encéfalo (cerebro) que a la médula espinal; también se llama astrocitoma de grado IV, GBM, glioblastoma multiforme y glioma maligno. Aunque menos frecuente, también puede presentarse en la infancia; de hecho, es la primera causa de muerte por cáncer en la población pediátrica porque si bien las leucemias son más comunes, el glioma difuso es prácticamente fulminante para esa franja etaria. "La terapia estándar que reciben las y los pacientes con glioblastoma consiste en la remoción quirúrgica del tumor (cuando es posible, hay tumores que están alojados en zonas que no pueden ser accedidas quirúrgicamente) seguida de radioterapia y quimioterapia con temozolomida", describió Candolfi. La investigadora señaló que el tratamiento presenta numerosas limitaciones que están dadas por las características de este tumor. "En primer lugar, se trata de tumores muy difusos e invasivos, la cirugía solo puede remover la masa principal, dejando en el cerebro células que invaden profundamente; de hecho, el 90% de las recurrencias aparecen en un margen de 0,5 cm de la zona extirpada", explicó. "En segundo lugar las células de glioblastoma son particularmente resistentes a la radioterapia y la quimioterapia. El tercer punto es que la localización del tumor en el cerebro dificulta el tratamiento, ya que el tumor está rodeado de un tejido cerebral muy delicado, además la barrera hematoencefálica (que regula el paso de moléculas desde el torrente sanguíneo al tejido cerebral) dificulta el acceso de la quimioterapia a la zona del tumor, y el hueso del cráneo dificulta el acceso pleno de la radioterapia al tumor". En este contexto, la sobrevida mediana ronda los 12 meses desde el diagnóstico. "Si bien todas estas limitaciones son reconocidas por la comunidad médica y científica en casi 20 años no ha habido cambios sustanciales en el tratamiento de estas y estos pacientes", dijo. Y concluyó: "Si nuestra hipótesis es correcta, la inhibición de la humanina o su receptor podrían combinarse con la terapia estándar para mejorar la respuesta terapéutica. También nos enfocamos en evaluar la combinación de estas estrategias con drogas de quimioterapia alternativas que puedan generar mayor efecto terapéutico que la temozolomida en estos tumores". Además de Candolfi, trabajó en esta investigación Jorge Peña Agudelo (becario doctoral Conicet) en colaboración con Adriana Seilicovich (Inbiomed), Matias Pidre (Universidad Nacional de La Plata) y Guillermo Videla-Richardson (Fleni).